经颅磁治疗仪——经颅磁刺激治疗脑卒中后中枢神经痛研究

经颅磁刺激技术

中枢性疼痛已被疼痛研究协会定义为，由于中枢神经系统病变或功能障碍引发的疼痛。中枢性疼痛主要原因有脑卒中、脊髓损伤、多发性硬化症等。脑卒中后中枢神经痛（central post stroke pain，CPSP）是比较常见的一种中枢神经性疼痛，是某些脑区血管损伤导致相应躯体部位疼痛的疼痛综合征。目前针对CPSP多采用综合治疗，包括经颅磁刺激治疗、药物治疗、患者教育、认知行为治疗等，本文就经颅磁刺激治疗脑卒中后中枢神经痛进行阐述。

1.脑卒中后中枢神经痛的流行病学研究

从事一项缺血性和出血性中风患者297例的前瞻性研究中，发现患者在发病4个月时有32%出现中度到重度脑卒中后中枢疼痛，在发病16个月后中度到重度疼痛患者的比例缩小为21%，还得出女性、抑郁量表评分高和糖化血红蛋白高的患者CPSP发病率更高的结论。研究脑卒中患者275例，CPSP发病率为10.5%，研究结论认为一半以上的患者卒中6个月以后发病。张晓玲等前瞻性研究脑卒中患者1130例，随访1个月，卒中后疼痛547例，其中CPSP患者80例。其研究样本量较大但随访时间较短，1个月以后可能会有新发病的患者没有随访造成遗漏。以上研究的CPSP的诊断均由神经科医师根据CPSP的诊断标准确定，均将外周神经病变、心理原因、褥疮、肩关节周围炎、紧张性头痛、深静脉血栓等疼痛病因排除在外。可见要得到CPSP的准确患病率需要长时间（1年以上）的随访。目前关于国内CPSP发病率数据缺乏，有待于进一步研究统计。

2.经颅磁刺激的工作原理

经颅磁刺激技术是一种利用脉冲磁场作用于中枢神经系统（主要是大脑），改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动，从而引起一系列生理生化反应的磁刺激技术。临床上已经证实重复经颅磁刺激能够改善脑卒中运动障碍、偏侧空间忽略，在脑卒中言语功能、吞咽功能的治疗同样有明确的效果。将健康受试者14位纳入研究，首先应用辣椒辣素刺激受试者引起疼痛，然后应用经颅磁刺激（10 Hz，共2000脉冲）刺激大脑初级运动区、左背外侧前额叶及枕部中线，使用MPQ疼痛量表（McGill Pain Questionnaire，MPQ）对辣椒辣素应用之前、辣椒辣素后30 min和经颅磁刺激后进行疼痛评估，只有刺激大脑初级运动区的受试者疼痛减轻。

由此可见，经颅磁刺激不仅能改善脑卒中患者各种功能障碍，且经颅磁刺激大脑的特定部位具有明显的镇痛效果。

3.经颅磁刺激治疗脑卒中后中枢神经痛原理

目前对于中枢性生理疼痛了解甚少，脑卒中后中枢神经痛病理生理机制尚未完全研究清楚，已经提出有中枢敏化、异位电活动增加、丘脑血流动力学改变，神经系统脱抑制状态、中枢的可塑性改变理论，并被广泛接受。研究证实经颅磁刺激能够影响患者内分泌系统、免疫系统、自主神经功能系统。研究从机制说明经颅磁刺激治疗脑卒中后中枢神经痛原理，由以下几个方面阐述。

（1）脱抑制理论

Dejerine在1911年提出了脱抑制理论，正常情况下中枢系统各个核团、脊髓、皮层间相互平衡，CPSP患者在丘脑脊髓传导通路损伤后导致外侧丘脑解除抑制，神经兴奋性明显增高，神经过度活跃引起自发性疼痛或痛觉过敏。对CPSP患者行经颅磁刺激治疗后，结果显示患者大脑静息阈值和运动诱发电位振幅（反映大脑皮质兴奋性的指标）均降低。大脑皮质兴奋性降低和中枢神经系统脱抑制状态得到缓解，患者疼痛减轻。此研究结论符合脱抑制理论的机制。

（2）中枢神经系统可塑性改变

脑卒中后受损区域大脑皮层内神经元细胞异常放电，持续异常的病理生理状态使中枢神经系统发生可塑性改变。目前治疗CPSP患者的慢性疼痛药物作用机制就是利用降低神经兴奋性缓解疼痛。用神经系统可塑性改变理论来解释CPSP发病机制是不完整的，提出了脑网络重组障碍学说，影像学已经证实没有单一的“疼痛皮质”的存在，疼痛的感知由多个皮层区域共同参与，典型CPSP是多维度神经网络模型，包括感官、情感和认知多个区域平行处理产生的。研究发现高达50%的CPSP患者在6个月以后逐渐开始发病，而不是卒中发病后立即出现，证明CPSP是一个渐进地、自我适应的可塑的疼痛网络重组过程。对CPSP患者进行经颅磁刺激治疗后，除使用视觉模拟评分（VAs）评估患者疼痛之外，还应用了弥散张量成像和功能性磁共振成像等技术测量来观察患者大脑兴奋性变化，检测指标包括大脑静息阈值、运动诱发电位振幅、皮质缄默期的持续时间，得出结论：经颅磁刺激治疗是通过作用于丘脑皮质束调整疼痛网络发挥镇痛作用。

（3）丘脑血流动力学病变

CPSP就是在丘脑损伤患者中发现，研究用正电子发射断层扫描（positron emission computed tomography，PET）证实CPSP患者丘脑局部脑血流量降低，丘脑处于低代谢状态，丘脑的病变与CPSP密切相关。将志愿者36位纳入研究，采用l Hz的经颅磁刺激颞皮层连续5 d，然后PET显示双侧听觉皮层灰质的厚度增加。从方法论的角度来看，灰质的厚度增加代表细胞外液和血流量的扩张，从而认为经颅磁刺激具有改善患者局部脑血流量的作用。

（4）调节神经递质的表达

将受试者20位分为两组，实验组给予左背外侧前额叶皮层经颅磁刺激（20 Hz，20 min/d），对照组给予假刺激，连续刺激5 d后实验组受试者的皮质谷氨酸/谷氨酰胺比例会增加，而对照组无明显改变，研究证实了经颅磁刺激能够调节患者的神经递质。除此之外，设计研究先用冷痛刺激患者左鱼际诱发疼痛，然后将健康志愿者12位分为3组，分别给予氯胺酮、安慰剂、经颅磁刺激（10 Hz，80%静息运动阈值，每日共1 500脉冲）刺激右侧初级运动区（primary motor area，M1），记录受试者治疗前后静息疼痛刺激运动阈值、阈上运动诱发电位、短期内抑制反应（脑皮质兴奋性参数），只有氯胺酮和经颅磁刺激组疼痛评分下降，但经颅磁刺激组疼痛静息运动阈值、阈上运动诱发电位、短期内抑制无明显变化，间接得出经颅磁刺激的镇痛作用与天冬氨酸谷氨酸受体有关。

除此之外，对伴有感觉异常的CPSP患者行经颅磁刺激治疗，发现不仅患者疼痛减轻且温度感知觉改善，证明重复经颅磁刺激在治疗中枢性疼痛和温度觉有显著交互作用。以上研究说明CPSP患者的疼痛和温度觉异常存在关联。

4.经颅磁刺激的临床应用

（1）刺激部位

将难治性中枢神经痛患者20例纳入研究，在导航系统引导下行经颅磁刺激治疗，选择10 Hz的经颅磁刺激刺激患者中央后回、运动前区和辅助运动区，治疗后应用VAS疼痛评分评价患者疼痛。刺激M1区部位患者50%出现疼痛减轻，持续时间约3 h，其他部位疼痛评分差异较前无统计学意义。研究结论认为，M1部位是经颅磁刺激治疗CPSP有效的作用靶点。明研究针对左侧运动前区/前额叶背外侧皮层，并得出结论刺激该区域并没有减轻CPSP患者疼痛的作用。受试者先用辣椒辣素引起疼痛对，后经颅磁刺激大脑初级运动区、左背外侧前额叶和枕部中线，研究结果同样是大脑初级运动区经颅磁刺激后受试者疼痛较前减轻。目前在经颅磁刺激治疗CPSP作用靶点的研究中，只有M1区作用靶点作用得到了证实。

（2）刺激频率

刺激频率是经颅磁刺激的重要参数，高频TMS刺激（>1 Hz）可以增强皮质兴奋性，低频TMS刺激（≤1 Hz）会抑制皮质兴奋性。目前应用经颅磁刺激治疗CPSP刺激频率多采用5 Hz或者10 Hz，只有采用1 Hz，但是他在经颅磁刺激治疗后没有起到镇痛效果。鉴于以上研究，高频刺激可以有效治疗CPSP患者的疼痛，而低频刺激起不到镇痛的效果。

（3）靶点定位和导航系统

运用脑磁共振数据进行三维重建，利用重建数据来帮助确定经颅磁刺激靶点位置。为了比较该方法比其他传统确定靶点位置方法定位的准确性，试验设计分多种测量志愿者50位双侧背外侧前额叶皮质和M1区的坐标。结果显示用其他传统标准化程序定位的坐标多在M1区（靶目标）后缘，而行三维重建的坐标位于M1区（靶目标）。结论是，利用磁共振导航系统定位靶点比其他传统确定靶点位置方法更加精准。除了在定位上的技术发展，目前已有同时检测头部作用靶点和经颅磁刺激的线圈系统。

设计试验研究导航程序能否提高经颅磁刺激镇痛效果，研究将各种原因引起的神经性疼痛患者66例分为假刺激组、有导航经颅磁刺激组和无导航的经颅磁刺激组。导航组利用芬兰Nexstim导航系统，采用磁共振成像立体定位技术，借助于红外摄像系统监测头颅的坐标，患者的头部和刺激线圈在同一个坐标配准系统，线圈的位置和方向实时可视、可控；非导航组使用10～20脑电系统定位。两组采用10Hz经颅磁刺激持续刺激M1区，每日共计3 000个脉冲，应用VAS疼痛评分评估疼痛程度。

经颅磁刺激如何准确地定位作用靶点，直接影响着经颅磁刺激的效果，在先进的影像学技术进行精准定位帮助下，经颅磁刺激的效果会得到提升。

在临床应用中，对CPSP患者研究在药物（硫喷妥钠、吗啡）治疗基础上加用经颅磁刺激治疗，药物治疗和经颅磁刺激治疗并非同时进行，试验设计是先使用药物评估后再应用经颅磁刺激治疗，研究结果显示药物治疗基础上使用经颅磁刺激治疗CPSP效果更好。这一研究结果在临床中具有指导意义。

5.总结

经颅磁刺激作为一种CPSP无创性治疗方法，有明确的效果，同药物相比没有明显副作用。经颅磁刺激治疗后后续镇痛时间较长，缺点是只能在有治疗仪器的场所进行，患者必须在医院或康复中心接受治疗。目前经颅磁刺激在CPSP治疗过程中仍然存在一些问题，CPSP患者个体之间受损的部位不同，疼痛的临床表现不同，如何权衡经颅磁刺激治疗中的部位、频率、治疗时间，这将有待于进一步研究。